Efeublätter-Extrakte sind seit Langem für ihre therapeutischen Eigenschaften bei obstruktiven Atemwegserkrankungen bekannt, die oft von zähem Schleim und Husten begleitet werden. Insbesondere Saponine wie α-Hederin, Hederacosid C und Hederagenin, die in diesen Extrakten aus Efeublättern (Hedera helix L.) enthalten sind, spielen eine zentrale Rolle. Klinische Studien haben bereits signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion gezeigt, und die Wirksamkeit eines getrockneten Efeublätter-Extrakts (5–7,5 : 1) ist statistisch belegt. Darüber hinaus besitzen Efeublätter-Extrakte krampflösende Eigenschaften, die im Reagenzglas die Kontraktion der glatten Muskulatur reduzieren, sowie bronchodilatorische Effekte, die in Studien an Asthmatikern beobachtet wurden. Diese Wirkungen werden heute maßgeblich ihrem Gehalt an Triterpensaponinen zugeschrieben, deren genauer Wirkmechanismus nun weiter entschlüsselt wird.
Traditionelle Annahmen und die Frage des Wirkmechanismus
Die schleimlösende Wirkung von Saponinen wird gemeinhin auf eine reflektorische Stimulation der bronchialen Schleimdrüsen über parasympathische Bahnen zurückgeführt, die von der Magenschleimhaut ausgeht. Dieser Erklärungsansatz vermag jedoch die broncholytischen Effekte nicht vollständig zu erklären. Studien zeigen, dass ein ethanolischer Efeuextrakt die PAF-induzierte Bronchokonstriktion bei Meerschweinchen dosisabhängig hemmt und α-Hederin sowie Hederagenin in vitro Acetylcholin-induzierte Krämpfe im Meerschweinchenileum reduzieren. Diese Erkenntnisse deuten auf eine β2-adrenerge mimetische Aktivität von Efeublätter-Extrakten hin, welche sowohl sekretolytische als auch bronchiolytische Effekte plausibel machen könnte. Diese Hypothese stellt einen entscheidenden Schritt im Verständnis des Wirkmechanismus von Efeuextrakten dar.
α-Hederin im Fokus: β2-Adrenozeptor-Regulation als Schlüssel
Um den zugrundeliegenden Mechanismus der Efeublätter-Extrakte genauer zu beleuchten, wurde eine HEK293-Zelllinie etabliert, die stabil den β2-Adrenozeptor (β2AR) als GFP-Fusionsprotein exprimiert. Eine Stimulation dieser Zellen mit 1 µM Terbutalin, einem spezifischen β2-Agonisten, führte nach 20 Minuten zu einer ausgeprägten endozytotischen Internalisierung der besetzten Rezeptoren. Im Vergleich zu Kontrollzellen zeigten die stimulierten Zellen große intrazelluläre Vesikel. Dies ist konsistent mit einer Abnahme der β2AR-Dichte auf den Zellmembranen, vermittelt durch eine hohe Agonistenkonzentration. Agonistische Stimulation von β2ARs führt zur Phosphorylierung des Agonisten-besetzten Rezeptorproteins durch GRK2, gefolgt von der Bindung von β-Arrestin, c-Src und AP-2, was schließlich zur Rezeptorinternalisierung über Clathrin-beschichtete Gruben und die Bildung früher Endosomen führt.
Interessanterweise führte eine 24-stündige Vorinkubation mit 1 µM α-Hederin zu einer deutlichen Hemmung der Rezeptorinternalisierung, selbst nach 20-minütiger Stimulation mit 1 µM Terbutalin. Im Vergleich zur positiven Kontrolle wurden in den α-Hederin-behandelten Zellen keine ähnlichen intrazellulären Vesikel beobachtet. Diese Hemmung der β2AR-Internalisierung konnte auch in α-Hederin-vorbehandelten alveolären Typ-II-Zellen (A549) bestätigt werden. Bemerkenswert ist, dass Vorinkubation mit Hederagenin und Hederacosid C, zwei strukturell mit α-Hederin verwandten Saponinen, diesen Regulationsprozess bei einer Konzentration von 1 µM nicht beeinflusste, wie Live-Cell-Imaging-Studien zeigten. Daraus lässt sich eine erhöhte β2-adrenerge Reaktivität von α-Hederin-behandelten Zellen und eine nachfolgend gesteigerte Signaltransduktion erwarten.
Erhöhte zelluläre Signaltransduktion und therapeutische Implikationen
Zur Bestätigung einer erhöhten Second-Messenger-Spiegel aufgrund der Internalisierungshemmung wurden intrazelluläre cAMP-Spiegel in humanen Atemwegs-Glattmuskelzellen (HASM) unter stimulierenden Bedingungen (10 µM Forskolin, 10 µM Terbutalin, 10 Minuten) nach Vorbehandlung mit 1 µM α-Hederin für 24 Stunden bestimmt. Im Vergleich zu Kontrollzellen wurde ein signifikant erhöhter cAMP-Spiegel von etwa 13,5 (±7) % in α-Hederin-vorbehandelten Zellen festgestellt, während Hederacosid C und Hederagenin die intrazelluläre Konzentration des Second Messengers nicht beeinflussten. Somit wurde eine erhöhte transmembranöse Signalübertragung über β2ARs nach α-Hederin-Inkubation durch eine verstärkte intrazelluläre Akkumulation des Second Messengers cAMP bestätigt, was zu verschiedenen nachgeschalteten zellulären Regulationswirkungen führt.
Für alveoläre Typ-II-Zellen könnte dies eine erhöhte Sekretion von Surfactant bewirken, was den sekretolytischen Effekt von Efeuextrakten erklären könnte. Auf diese Weise wären auch eine Abnahme der intrazellulären Ca2+-Konzentration und eine Zunahme der Phosphorylierung der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Myosin-Leichte-Ketten-Kinase (MLCK) in bronchialen Glattmuskelzellen zu erwarten, was wiederum den bronchospasmolytischen Effekt von Efeuextrakten erklären könnte. Die α-Hederin Wirkung scheint somit ein zentraler Baustein im umfassenden therapeutischen Nutzen von Efeublätter-Extrakten zu sein.
Referenzen:
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